Sandra Melgarejo / Imagen: Diego S. Villasante y Pablo Eguizábal
Desde que apareció el primer fármaco contra la esclerosis múltiple, hace 20 años, el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes han cambiado drásticamente. No obstante, esto es solo el principio, ya que la investigación continúa y el futuro se presenta esperanzador. Juan Antonio García Merino, jefe de Sección de Neurología del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid); Celia Oreja-Guevara, responsable de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario La Paz de Madrid, y Óscar Fernández, director del Instituto de Neurociencias Clínicas del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga, han analizado en el debate de Publicación Médica de Neurología y de la Sociedad Española de Neurología (SEN) cómo cambiarán los futuros tratamientos de la esclerosis múltiple la asistencia a los pacientes.

Juan Antonio García Merino, jefe de Sección de Neurología del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid); Celia Oreja-Guevara, responsable de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario La Paz de Madrid, y Óscar Fernández, director del Instituto de Neurociencias Clínicas del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga.

¿Cómo es el tratamiento actual de la esclerosis múltiple?

Juan Antonio García Merino: Lo podríamos dividir en varios aspectos: el más importante es el tratamiento del curso de la enfermedad, en qué medida podemos modificar la evolución del paciente; el tratamiento de los episodios agudos o recaídas, y el tratamiento de los síntomas, muy importante también. La elección del tratamiento se basa en las características que tiene el paciente, el criterio y la experiencia del neurólogo, y los datos de las pruebas biológicas. Cada vez disponemos de más medicamentos. Los fármacos de primera línea para el tratamiento del curso de la enfermedad son los tres interferones y el acetato de glatiramero, y, para pacientes con problema de tolerancia y de eficacia, hay tres medicamentos de segunda línea: fingolimod, natalizumab y, en casos muy especiales, mitoxantrona. Para los síntomas, se utilizan los esteroides intravenosos u orales en dosis altas y medicamentos que administran otros médicos, como urólogos, rehabilitadores y otros especialistas que trabajan en colaboración con los neurólogos para atender las necesidades de estos pacientes.

Celia Oreja-Guevara: Lo que tenemos en primera línea son tratamientos que reducen los brotes en un 30 por ciento y los de segunda línea los reducen mucho más, entre un 60 y un 80 por ciento. Una de las necesidades que hay que resolver es que los tratamientos de primera línea no sean inyectables, sino que tengan una administración mucho más cómoda y que produzca menos efectos secundarios. En cuanto a los tratamientos de segunda línea, han sido un gran avance, hasta 2007 no existían, y con natalizumab y fingolimod, aunque no podemos parar la enfermedad, podemos actuar de una forma mucho más fuerte para cambiar su curso. Ha sido una segunda era dentro de los tratamientos para la esclerosis múltiple.

Óscar Fernández: Se distinguen, sobre todo, tres tratamientos. En primer lugar, el tratamiento del brote o de la agudización de la enfermedad, constituido por esteroides a distintas dosis. En segundo lugar, el tratamiento que se utiliza con idea de detener la enfermedad: los interferones y el acetato de glatiramero en primera línea, muy seguros a largo plazo; en segunda línea fingolimod y natalizumab, más eficaces que los primeros, pero con un perfil riesgo-beneficio que hay que considerar; mitoxantrona y alemtuzumab en tercera línea, que ya se pueden utilizar por vía compasiva; el trasplante de médula ósea en cuarta línea; y una quinta, los tratamientos experimentales, donde se incluyen numerosos fármacos en estudio y la terapia celular. La tercera forma de tratamiento es el sintomático, se puede tratar el dolor, la espasticidad, los trastornos esfinterianos, sexuales y del sueño… El tratamiento de la esclerosis múltiple es bastante complejo.

Con los fármacos disponibles, ¿qué necesidades no resueltas tienen los pacientes?

Celia Oreja-Guevara: Primero, que no podemos frenar la discapacidad. Hasta ahora, los tratamientos son sobre todo antiinflamatorios y lo que hacemos es modificar el curso de la enfermedad y disminuir la tasa de brotes, pero no podemos frenar la discapacidad cuando los pacientes entran en la fase secundaria progresiva. Necesitamos tratamientos neuroprotectores o que remielinicen para la fase neurodegenerativa. Por otro lado, no hay ningún tipo de tratamiento actualmente para la esclerosis múltiple primaria progresiva. Otra necesidad más concreta que tienen más fácil solución es el tratamiento con rehabilitación, porque, aunque se lo mandamos a muchos pacientes, el sistema sanitario no está adaptado para que se les pueda ofrecer a todos.

Juan Antonio García Merino: Fundamentalmente, la necesidad no resuelta es considerar la probabilidad de curar la enfermedad. Hoy en día es un sueño bastante lejano, se trataría de ofrecer una terapia que pudiera controlar la enfermedad de modo que no fuera un problema. No estamos demasiado lejos de controlar la primera parte de la enfermedad, la fase inflamatoria, porque los medicamentos están consiguiendo una gran eficacia. El problema es que es una enfermedad muy compleja y que no tenemos alternativa terapéutica para los pacientes que están en progresión. La buena noticia es que empiezan a desarrollarse tratamientos dirigidos a esto, aunque de momento no tenemos resultados positivos. Una vez que consigamos controlar la enfermedad, que es algo que se podrá alcanzar no faltando mucho tiempo si se actúa pronto y correctamente, habrá que tratar el déficit establecido. Para los pacientes, el problema es tener una buena calidad de vida en relación con los medicamentos, conseguir una terapia lo suficientemente eficaz, segura y cómoda para ser aplicada a largo plazo. Las nuevas terapias orales van a solucionar parte de estos problemas, pero queda todavía bastante.

Óscar Fernández: Lo más importante es que estamos aprendiendo cómo es la enfermedad. Hoy se diferencian claramente dos fases, una inflamatoria y otra neurodegenerativa. Sobre la inflamación tenemos tratamientos muy eficaces, pero no sobre la neurodegeneración. Tampoco tenemos medicamentos neurorreparadores. El futuro posible es que seamos capaces de detener la progresión y la inflamación, y transformarla en una enfermedad crónica que precise que los pacientes tomen un tratamiento, pero que no evolucione. Esto se puede conseguir en pocos años, debido a la cantidad de fármacos que estamos manejando en la actualidad, pero lo deseable es que seamos capaces de comprender mejor la enfermedad para desarrollar tratamientos que mejoren a los pacientes en fase avanzada.

¿Qué nuevas opciones terapéuticas van a estar disponibles a corto o medio plazo?

Juan Antonio García Merino: Hay dos terapias orales, teriflunomida y fumarato, que van a ser valoradas en breve por las agencias reguladoras. Los datos son razonables, pero, como siempre, hay que esperar a que estos medicamentos pasen el filtro de las agencias y ver si finalmente se aprueban. Esto puede suponer un cambio a bastante corto plazo. Respecto a alemtuzumab, que es el siguiente fármaco, no estoy tan seguro de que estén las cosas tan avanzadas. Pero los dos primeros están a la vuelta de la esquina y esperamos que sean aprobados. Es bastante posible que el panorama vaya a cambiar porque el perfil de estos medicamentos, aparte de la comodidad del paciente, es que son orales y tienen una eficacia que no es inferior a la de los interferones. Si los aprueban para primera línea va a suponer un cambio, un desplazamiento del uso de terapias inyectables hacia orales, sobre todo en los pacientes que empiezan. Este es el cambio que va a haber en breve, a muy corto plazo, y en el futuro hay unos cuantos medicamentos sumamente interesantes que están dirigidos a abordar el problema de la neurodegeneración. Hemos visto nacer la historia de la medicación de la esclerosis múltiple desde el principio y es interesantísima, pero también es un camino lleno de problemas y fracasos. En cualquier caso, las perspectivas son bastante buenas.

Óscar Fernández: Hay fármacos muy interesantes en todas las enfermedades autoinmunes. Además de los nombrados anteriormente, hay otro fármaco, laquinimod, que tiene un perfil neuroprotector. Y hay anticuerpos monoclonales con una eficacia brutal, superior al 90 por ciento. Estamos aprendiendo que hay pacientes que responden y pacientes que no responden a los fármacos. En los respondedores no podemos decir que la enfermedad se haya curado, pero sí que está bajo control en muchos casos. Esperamos que, en un futuro próximo, esto sea así en un grupo más importante de pacientes.

Celia Oreja-Guevara: Si se aprueban más fármacos vamos a tener un tratamiento más individualizado y vamos a poder dar a cada paciente lo que necesita, lo que nos va a permitir que sea más eficaz. Con respecto a los anticuerpos monoclonales, algunos van a tener biomarcadores, por ejemplo daclizumab, para poder saber qué pacientes responden y cuáles no. A corto plazo, lo bueno es que vamos a tener tres medicamentos y va a aumentar mucho la posibilidad de poder tratar mejor a los pacientes, y a medio plazo vamos a tener anticuerpos monoclonales con biomarcadores que van a permitir que el tratamiento sea más específico a cada paciente.

Óscar Fernández: Estamos a punto de sacar marcadores genéticos de respuesta a fármacos, incluyendo los interferones y el acetato de glatiramero. Si utilizamos este tipo de marcadores fiables vamos a tener muchas posibilidades de tener éxito con nuestros pacientes, incluyendo los fármacos de que disponemos hoy día, no solo los que vienen.

Juan Antonio García Merino: Los biomarcadores van a evitar algo importantísimo: perder el tiempo. Uno de los aspectos críticos en esta enfermedad es actuar desde el principio y pronto, porque las lesiones en el sistema nervioso central no se recuperan. Si sabemos de antemano qué paciente van a responder podremos ganar tiempo y ahorrar dinero, y vamos a utilizar mejor los recursos.

Parece que, cuanto más avanzado es un tratamiento, más se estrecha la relación beneficio-riesgo, ¿cómo se controla?

Óscar Fernández: A los médicos nos gusta mucho hablar del beneficio, pero hablamos y sabemos poco del riesgo. En los últimos años estamos haciéndonos un poco expertos, tratando de cuantificar el beneficio y el riesgo, y utilizando los fármacos cuando ese equilibrio es favorable al beneficio. Hemos mejorado mucho y hoy podemos estratificar los fármacos para personalizarlos a cada paciente y, si tenemos marcadores genéticos que van a estar disponibles muy pronto, vamos a poder hacer esto con mucha más eficiencia e informar a los pacientes de la mejor forma posible.

Celia Oreja-Guevara: Este concepto beneficio-riesgo no lo teníamos hace 15 años con los interferones. Es una cuestión que hay que tener en cuenta y, con el tiempo, sabremos tratar estos riesgos. Por otro lado, no solo está el riesgo del tratamiento, sino el riesgo de no tratar la enfermedad.

¿Cómo ha mejorado el pronóstico de la enfermedad desde que hay tratamientos para la esclerosis múltiple?

Óscar Fernández: La esclerosis múltiple es una enfermedad muy heterogénea y variable, y ha sido muy difícil confirmar si los tratamientos que empleábamos reducían la actividad inflamatoria y los brotes. Finalmente, hemos podido demostrar que los tratamientos que empleamos reducen las lesiones y mejoran el pronóstico de la enfermedad a largo plazo. Cada vez vemos a más enfermos con menos problemas de invalidez, pero esto no quiere decir que no sea grave y discapacitante. Con los tratamientos disponibles a día de hoy hemos mejorado el pronóstico de la enfermedad y contribuido a mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Celia Oreja-Guevara: Claramente ha mejorado mucho el pronóstico. Actualmente tenemos muchos pacientes que pueden estar 20 o 25 años sin discapacidad y que pueden seguir desarrollando sus actividades sin que la enfermedad les suponga un problema. El advenimiento de los orales va a mejorar mucho más la calidad de vida porque van a permitir que el paciente se sienta menos enfermo y pueda viajar sin tener que estar pendiente de la inyección. Con los tratamientos de segunda línea ha mejorado mucho el pronóstico porque reducimos mucho más los brotes y el paciente está más tiempo libre de enfermedad.

Juan Antonio García Merino: Decir realmente cómo ha cambiado el pronóstico es complicado. Tenemos indicios de que, efectivamente, va por el buen camino. Los enfermos se tratan mejor, sin ninguna duda, pero en una enfermedad tan larga que ver realmente cuál es el impacto a largo plazo requiere muchos años, y el tiempo que llevamos con los interferones no llega a 20 años. Están saliendo datos de comparación de la historia natural de la enfermedad que muestran que están mejor los pacientes tratados que los que no, y hay datos que indican que hay un retraso de la progresión secundaria. El otro aspecto importante es la introducción del concepto ‘libre de enfermedad’, tomado de la Oncología, y es que ahora, incluso con medicamentos de primera línea, tenemos pacientes que están completamente estabilizados y no tenemos indicios de que vayan a peor.

¿Cuál es el mensaje que hay que dirigir a los pacientes?

Óscar Fernández: Necesitamos tratamientos eficaces, seguros, bien tolerados y cómodos y, sobre todo, que hayan demostrado estas propiedades fuera de toda duda. No podemos ir a tratamientos milagrosos que ofrece alguien que no lo ha comprobado en, al menos, dos ensayos clínicos bien diseñados. Nos estamos aproximando cada vez más a la terapia ideal, que será probablemente, la terapia combinada. Vamos a ser capaces de llegar más al concepto de libre de enfermedad.

Celia Oreja-Guevara: Yo les diría que es una etapa de optimismo. Podemos diagnosticar la enfermedad muy precozmente y hemos convencido a todo el mundo de que hay que tratar a los pacientes de una forma muy precoz. El paciente sabe que se le va a diagnosticar pronto, que se le va a tratar pronto y que con los medicamentos de ahora podemos reducir mucho los brotes y mejorar la calidad de vida. Con los nuevos fármacos mejoraremos mucho más su pronóstico. No nos podemos quejar porque hoy en día hay mucha investigación básica, clínica y de nuevos fármacos, y esto va a ayudar mucho a que se desarrollen nuevos medicamentos y a que la enfermedad sea mucho más curable de lo que es ahora.

Juan Antonio García Merino, Celia Oreja-Guevara, la periodista Sandra Melgarejo y Óscar Fernández en un momento del debate de Publicación Médica de Neurología y la SEN.

Juan Antonio García Merino: Que piensen que los milagros no existen, que si alguien tiene una terapia maravillosa tiene que demostrarlo. La gente pierde el tiempo, el dinero y la esperanza en tratamientos que no tienen el menor fundamento. Que los pacientes sepan que la comunidad científica está estrechamente relacionada y que todo lo que hay en todo el mundo se conoce. Todo lo que ha demostrado utilidad está disponible. Posiblemente es la enfermedad neurológica en la que más rápido se está avanzando.

Óscar Fernández: El tratamiento es cada vez mejor, pero también cada vez más complejo, y requiere que se haga en centros cada vez más acreditados. Ya nadie trabaja solo, todos trabajamos en grupos que hacen que la terapia se establezca por un equipo dirigido por un neurólogo y con la colaboración de una serie de personas de otras profesiones para que el tratamiento sea lo más completo posible, y solo en estos centros es donde se ofrece el mejor tratamiento para esta enfermedad.

¿Está afectando de alguna manera la crisis en la atención a los pacientes con esclerosis múltiple?

Juan Antonio García Merino: En España, porque en otros países las cosas son bastante distintas, se ha reducido de manera significativa la inversión en ciencia y en investigación. Esto es muy preocupante, incluso a corto plazo, porque España había ganado terreno en relación a otros países vecinos y una desincentivación de la inversión en ciencia es tremendamente dañina. Muchos estamos pendientes de proyectos para los próximos años y hay bastantes dudas de que se pueda conseguir financiación. Hay mucho menos dinero para mantener personal investigador y proyectos. Evidentemente la crisis nos va a afectar, pero en la creación de nuevas unidades de esclerosis múltiple probablemente no, porque no hay que dotarlas.

Celia Oreja-Guevara: Tener unidades de esclerosis múltiple es más barato porque estamos aunando esfuerzos. La crisis nos afecta en poder incorporar nuevos fármacos al sistema porque tardamos más que otros países en ponerles precio. Se espera que, considerando la situación, los nuevos productos orales no salgan tan caros como hasta ahora.

Óscar Fernández: La crisis ha reducido sensiblemente la cantidad de recursos disponibles para investigación y hay que hacer investigación traslacional, que se pueda llevar pronto a la clínica y que pueda producir retornos, algo que quizá los investigadores españoles no hemos tenido muy en cuenta. La crisis está afectando al tratamiento, tenemos que tratar pacientes con fármacos muy caros y tenemos que hacer verdaderos equilibrios porque en los hospitales tenemos que reducir el coste de lo que estamos. Estamos consiguiendo tratar a un número creciente de pacientes con menos recursos a través de la investigación en forma de ensayos clínicos. Espero que esta sea una fase transitoria, porque si se prolonga mucho en el tiempo podría afectar no solamente a la investigación, sino al propio tratamiento de los pacientes.

Ronda de conclusiones

Óscar Fernández: Los futuros tratamientos van a influir de manera muy favorable, vamos a poder tratar de manera personalizada y, por medio de estudios farmacogenéticos y farmacogenómicos, vamos a poder predecir qué enfermos responden al tratamiento y cuáles no presentan efectos adversos. Este va a ser el máximo avance. Quizá vamos a emplear fármacos orales, pero también habrá algunos inyectables que se van a poder poner una vez al año. En el futuro, quizá se consiga que la gran mayoría de los pacientes tengan la enfermedad controlada desde el principio.

Celia Oreja-Guevara: El futuro es muy favorable para los pacientes. El tratamiento individualizado y saber qué paciente responde a cada tratamiento va a ahorrar tiempo y dinero. En general, el paciente va a tener muchos más beneficios porque los tratamientos van a ser más eficaces. Sí que habrá unos riesgos, pero cada vez los controlaremos más, con lo que, al final, el paciente va a tener mejor calidad de vida. La enfermedad es muy compleja y los tratamientos cada vez son más complejos, y hay que tratar al paciente en centros más especializados, pero esto va a ser en beneficio del paciente.

Juan Antonio García Merino: Si los dos fármacos que están en revisión, independientemente de que luego pueda haber más, van a primera línea, es bastante probable que haya un cambio importante en la manera de tratar a los pacientes, porque si van a ir en un plano de igualdad de los medicamentos inyectables, incluso alguno con ventaja de eficacia, cambirá el panorama de inicio del tratamiento de la enfermedad. Desde el punto de vista de la patogenia y del concepto de la enfermedad, estamos modificando la enfermedad de una manera muy importante y con muy probable beneficio a medio y largo plazo. Controlamos la eficacia de los medicamentos de una manera mucho más rápida y mejor que antes porque estamos mucho más pendientes de los pacientes. Ahora se tiende a cambiar rápido a otros medicamentos y no dejar que los pacientes dejen de responder a los medicamentos mucho tiempo. Por lo tanto, tanto en cuestiones prácticas como de concepto de enfermedad, la situación está cambiando de una manera bastante favorable,sin ninguna duda.

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